Retinopatia wcześniaków (ang. Retinopathy of Prematurity – ROP) jest poważnym powikłaniem stanu zdrowia dzieci urodzonych przed planowym terminem porodu, oznacza zmiany chorobowe w narządzie wzroku. Retinopatia może prowadzić do ślepoty. Choroba  została opisana po raz pierwszy w literaturze medycznej w 1942 roku przez okulistę z Bostonu, Theodore’a Lasatera Terry’ego. Przedstawił on doniesienie o nieznanych dotąd przypadkach obustronnej ślepoty u niemowląt urodzonych przedwcześnie. Autor, opisane przez siebie zmiany, nazwał zwłóknieniem pozasoczewkowym. Nazwa zwłóknienie pozasoczewkowe funkcjonowała w piśmiennictwie aż do lat osiemdziesiątych, aktualnie obowiązuje określenie retinopatia wcześniaków (1950-1951 Parker-Heath).

Postęp w dziedzinie neonatologii i okulistyki spowodował, że występowanie ROP utrzymuje się na ustabilizowanym poziomie i nie jest ono tak często, jak kiedyś, przyczyną ślepoty. Niemniej jednak choroba ta jest istotną przyczyną znacznego pogorszenia widzenia u 6-18% wcześniaków. W Polsce w końcu 2003 roku odsetek niewidomych lub prawie niewidomych z powodu ROP wynosił 11,47% populacji osób młodych od urodzenia do 24. roku życia, 26,42% dla grupy 3-7-letniej i 28,12% wszystkich dzieci do lat trzech należących do Polskiego Związku Niewidomych. Retinopatia jest chorobą siatkówki, w której dochodzi do rozwoju nietypowych naczyń i towarzyszącej im tkanki włóknistej w siatkówce i ciele szklistym. Rozwój układu naczyniowego regulowany jest między innymi przez czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF). Obraz kliniczny choroby, zgodnie z zaleceniami Międzynarodowej Komisji ds. Klasyfikacji Retinopatii Wcześniaków, został podzielony wg zaawansowania choroby na dwie fazy: czynną i regresji. W fazie czynnej, w zależności od zaawansowania choroby, wyodrębniono 5 stadiów. Zaburzenie rozwoju siatkówki zaznacza się początkowo jako linia demarkacyjna (zahamowanie prawidłowego rozwoju unaczynienia siatkówki – 1. stadium ROP). Linia demarkacyjna w dalszym rozwoju choroby powiększa się i uwypukla, na dnie oka widoczny jest wówczas wał mezenchymalny (gromadzenie się mezenchymy na granicy strefy unaczynionej i nieunaczynionej – 2. stadium ROP).

Na obwodzie siatkówki w obszarze nieunaczynionym trwa dojrzewanie komórek nerwowych, wzrasta zapotrzebowanie na tlen i rozwija się niedotlenienie komórek siatkówki, stymulujące powstawanie VEGF. Następnie postępuje chaotyczny rozwój naczyń i ich „rusztowania” – podporowej tkanki włóknistej, powstają tzw. proliferacje naczyniowo-włókniste (3. stadium ROP). Stopniowo dochodzi do proliferacji naczyniowo-włóknistych do ciała szklistego i całkowitego odwarstwienia siatkówki (4. i 5. stadium ROP). W odwarstwionej siatkówce giną komórki i jest to powodem utraty ich funkcji, nieodwracalnej utraty wzroku. Stadium 4a fazy czynnej retinopatii wcześniaków to obwodowe, nieobejmujące plamki, częściowe odwarstwienie siatkówki (zazwyczaj od strony skroni). U 45% dzieci z tym stopniem zaawansowania zmiany ulegają progresji do stadium 5., u 28% rozwija się fałd sierpowaty, zaś tylko u 27% obserwuje się samoistne przyłożenie siatkówki. Zazwyczaj stadium 4a jest więc stanem przejściowym w rozwoju bardziej zaawansowanych zmian. Stadium 4b fazy czynnej retinopatii wcześniaków jest częściowym odwarstwieniem siatkówki obejmującym  plamkę żółtą. Stadiom 1-4 fazy czynnej może towarzyszyć objaw „plus”, wynikający ze wzrostu przepływu krwi przez gałkę oczną, polegający na nadmiernej krętości i poszerzeniu naczyń siatkówki i z czasem pojawieniu się patologicznych naczyń w tęczówce. Jest to objaw prognostycznie zły. Często powstają w tym etapie wylewy krwi do siatkówki i ciała szklistego. W większości przypadków (55%) zmiany powyższe postępują do stadium 5. Samoistne przyłożenie siatkówki obserwuje się tylko w 15%, zaś u 30% chorych rozwija się fałd sierpowaty. Ostatnie stadium fazy czynnej – ROP stadium 5., to całkowite odwarstwienie siatkówki, początkowo w formie tzw. leja otwartego, a następnie leja zamkniętego, z rozwiniętymi licznymi proliferacjami łącznotkankowymi, które stopniowo zarastają wnętrze gałki ocznej. W przypadku pojawienia się stadium 5. następuje utrata widzenia. U wszystkich dzieci z ROP stadium 5. stwierdza się ślepotę lub funkcjonalną ślepotę – ostrość wzroku nigdy nie jest lepsza niż poczucie światła czy ruchy ręki przed okiem. Faza regresji jest zejściem fazy czynnej, gojeniem po retinopatii. W zależności od momentu i stopnia regresji stwierdza się różne zmiany w gałce ocznej – od drobnych, nieistotnych zmian barwnikowych przez proliferacje włókniste na obwodzie siatkówki niemające wpływu na widzenie bądź mające negatywny wpływ przez spowodowanie pociągającego siatkówkę fałdu – aż do całkowitego odwarstwienia siatkówki z wewnątrzgałkową proliferacją włóknistą głównie w obszarze pozasoczewkowym, powodującą całkowitą ślepotę, niekiedy również jaskrę, zanik gałki ocznej.

Retinopatia jest wieloczynnikowym schorzeniem siatkówki. Postępując zgodnie z dzisiejszym stanem wiedzy, nie udaje się mu w pełni zapobiec, niemniej jednak poznanie i kontrola możliwych czynników ryzyka tej choroby, a także wczesna diagnostyka i leczenie znacznie poprawią rokowanie jej następstw.

Spośród wielu czynników ryzyka rozwoju ROP pierwszoplanowe znaczenie ma niedojrzałość noworodka – wczesny tydzień zakończenia ciąży oraz bardzo mała urodzeniowa masa ciała. Retinopatia wcześniaków dotyczy głównie dzieci urodzonych przed 28. tygodniem ciąży i z urodzeniową masą ciała poniżej 1500 g. Wystąpienie i progresja retinopatii wcześniaków korelują ze stopniem niedojrzałości, a także stanem ogólnym dziecka. Ekspozycja na tlen nie jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju tej choroby. Inne, różnorodne czynniki obciążające mogą zwiększać ryzyko rozwoju ROP, współistniejąc z podstawowymi.

Działania lecznicze to  przede wszystkim laseroterapia, kiedyś wykonywaną krioterapię stosuje się obecnie niezwykle rzadko. Wykonana w odpowiednim czasie laseroterapia jest najbardziej efektywnym postępowaniem, pozwala na zachowanie użytecznej ostrości wzroku u ponad 90% leczonych dzieci. W najcięższej – agresywnej tylnej ROP – laseroterapia niestety często nie jest skuteczna.

W zaawansowanych stadiach choroby przeprowadza się operacje odwarstwionej siatkówki (stadium 4.) lub z zakresu chirurgii witreoretinalnej (stadium 5.). Efekty czynnościowe operacji nie są zadowalające. Wg Prosta po operacji odwarstwionej siatkówki użyteczne widzenie (0,02-0,2) można uzyskać u 19,4%, poczucie światła do 0,02 u 24,5%, zaś brak poczucia światła występuje u 56,1% chorych. Witrektomia wykonywana w ROP stadium 5. powoduje jakąkolwiek (z reguły nieznaczną) poprawę widzenia zaledwie u około 4% operowanych dzieci. Wyznaczenie odpowiedniego czasu na operację 5. stadium ROP ma kluczowe znaczenie. Witrektomia wykonywana zbyt wcześnie, przed ustaniem działania czynników angiogennych, nie rokuje sukcesu. Spadek wysokiego wewnątrzgałkowego stężenia VEGF w 5. stadium ROP wykazano dopiero u pacjentów w wieku 8 miesięcy. Może to sugerować korzystny termin interwencji chirurgicznej, związany z mniejszą możliwością powikłań z powodu już słabiej nasilonej angiogenezy.

Zmieniający się przekrój utrzymywanych przy życiu coraz mniej dojrzałych noworodków spowodował konieczność zmian klasyfikacji ROP. Wprowadzono pojęcie najbardziej agresywnej postaci retinopatii, obserwowanej u skrajnie niedojrzałych wcześniaków, tzw. tylnej agresywnej ROP (aggressive posterior ROP, APROP). Ustalono nowe wskazania do wczesnego leczenia choroby. Podstawą rozpoznania choroby i ustalenia wskazań do terapii jest badanie okulistyczne, wykonywane oftalmoskopem obuocznym (pośrednim) przez doświadczonego lekarza okulistę. Inny sposób badania nie daje możliwości dostrzeżenia zmian chorobowych w czasie odpowiednim do interwencji terapeutycznej, dającej dziecku możliwość zachowania widzenia.

W ostatnich latach podejmowane są metody leczenia polegające na podaniu do ciała szklistego preparatów anty-VEGF, w monoterapii lub jako leczenia wspomagającego, szczególnie wskazane w agresywnych tylnych postaciach ROP. Obecnie na świecie trwają badania nad lekami z grupy tzw. zumabów, podawanymi do ciała szklistego: ranibizumab (Lucentis) oraz bewacizumab (Avastin).

Najnowszym lekiem z tej grupy jest aflibercept (Eylea), produkt inżynierii białkowej, mający na celu blokowanie działania VEGF-A. Może on także przyłączać inne białka, takie jak łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF). Czynniki VEGF-A i PlGF biorą udział w stymulacji nieprawidłowego wzrostu naczyń krwionośnych u pacjentów np. z AMD, także ROP. Blokując aktywność tych czynników, aflibercept zmniejsza intensywność wzrostu naczyń krwionośnych. Aflibercept produkowany jest z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Jest on wytwarzany przez komórki, które otrzymały gen (DNA) umożliwiający produkcję afliberceptu. W USA i Kanadzie w latach 2008-2009 prowadzono szeroko zakrojone, wieloośrodkowe badania kliniczne nad bezpieczeństwem i skutecznością blokady pan-VEGF w leczeniu retinopatii wcześniaków (BLOCK-ROP). Zadaniem badań BLOCK-ROP była ocena bezpieczeństwa bewacizumabu, podawanego w pojedynczej dawce do komory ciała szklistego i określenie skuteczności leczenia w celu poprawy wyników strukturalnych bez interwencji zabiegowej, bez standardowego leczenia laserem. Celem badań BEAT-ROP było zaś ustalenie, czy iniekcje do ciała szklistego z antyprzeciwciała naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka naczyń spowodują zmniejszenie częstości występowania ślepoty poprzez hamowanie fazy neowaskularnej postaci ROP – materiałem porównawczym była grupa kontrolna poddana konwencjonalnej terapii laserowej. Celem badań BEAT-ROP również była ocena bezpieczeństwa i skuteczności nowej metody leczenia. Jeśli badania (w toku) przyniosą obiecujące wyniki, możliwe jest, że w przyszłości leczenie takimi iniekcjami może zastąpić laseroterapię. Neonatolodzy nie stwierdzają występowania żadnych układowych działań niepożądanych czy zaburzenia wzrostu. Obserwacje pozwalają sądzić, że zumaby skutecznie zmniejszają aktywność naczyń w przebiegu ROP, nie zaburzając przy tym aktywności fizjologicznej. Naczynia siatkówki 32-tygodniowego płodu są już dobrze rozwinięte. Być może dlatego nie stwierdza się lokalnych działań niepożądanych. Chociaż ocena funkcjonalna badanych niemowląt jest niepełna, to wyniki sugerują, że nie występują poważne uszkodzenia funkcji siatkówki. Do podobnych wniosków prowadzi także analiza zgromadzonych danych własnych. Nie są również jednoznacznie ustalone optymalne dawka czy czas iniekcji.

Ograniczone jest zastosowanie leku u tych pacjentów, w przypadku których rokowanie można uznać za słabe, np. kiedy postępuje stadium 4. ROP lub stadium 3. z wysokim ryzykiem odwarstwienia siatkówki pomimo rozległej laseroterapii. Chociaż nie są znane długotrwałe efekty terapii, obserwacje krótkoterminowe są zachęcające i powodują coraz powszechniejsze stosowanie anty-VEGF.  Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia bezpieczeństwa terapii i ustalenia wskazań do jej stosowania. Leczenie preparatami anty-VEGF może poprawiać wyniki funkcjonalne i ułatwić regresję choroby bez widocznych objawów toksyczności. Ustalenie optymalnej dawki leku, czasu i drogi jego podawania, ewentualnych następstw, wymaga dodatkowych badań i obserwacji.

Od wielu lat retinopatia wcześniaków jest jedną z głównych chorób na świecie, które mogą doprowadzić do nieodwracalnego pogorszenia, niekiedy do utraty widzenia u małego dziecka. Na szczęście staje się to znacznie rzadziej niż kiedyś, niemniej jednak zmieniający się przekrój rodzących się i przeżywających coraz mniej dojrzałych wcześniaków rzuca lekarzom okulistom i neonatologom nowe wyzwania. Laseroterapię w ROP wykonuje się w celu zapobieżenia odwarstwieniu się siatkówki, metody chirurgiczne znajdują zastosowanie w przypadku dokonanego odwarstwienia. Jednak nawet po skutecznym leczeniu istnieje w przyszłości niewielka możliwość odwarstwienia siatkówki. Retinopatia o ciężkim przebiegu, a w rzadkich przypadkach nawet jej łagodna postać, może być związana z innymi zmianami ocznymi, w tym z jaskrą, zaćmą, zmętnieniem rogówki, powstaniem fałdów siatkówki, przeciągnięciem naczyń i trakcją siatkówki, obecnością otworów plamki, zanikiem gałki. Niekorzystny wpływ ROP na późniejszą czynność narządu wzroku wcześniaków może być istotny nawet wówczas, gdy nie doszło do stadium wymagającego leczenia.

Oceniając ostrość wzroku wcześniaków badanych w wieku późniejszym, prawidłowo monitorowanych i leczonych w przeszłości, zauważa się, że dzieci te prawie zawsze zachowują widzenie, choć w różnym stopniu. Znakomita większość dzieci dobrze widzi z daleka i z bliska i ma możliwość prawidłowego funkcjonowania w szkole i w życiu codziennym.

Z jednej strony ogromny postęp okulistyki w ostatnich latach pozwala na coraz skuteczniejsze leczenie, z drugiej podobny postęp w dziedzinie ginekologii, położnictwa i neonatologii umożliwia przeżycie coraz większej grupie coraz bardziej uszkodzonych noworodków. Łatwiejszy jest także dostęp do nowoczesnych metod diagnostyki i terapii, a to przyczyniło się do poprawy wyników.

W Polsce badania przesiewowe wcześniaków realizowane są w oparciu o obowiązujące przepisy prawne. Przepisy zobowiązujące do badań przesiewowych wcześniaków wprowadzono w roku 1991. Obecnie zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 29 sierpnia 2009 r. w sprawie świadczeń gwarantowanych z zakresu podstawowej opieki zdrowotnej (Dz. U. z dnia 31 sierpnia 2009 r.) na podstawie art. 31d Ustawy z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych (Dz. U. z 2008 r. Nr 164, poz. 1027 z późn. zm.) badane są noworodki urodzone przed 36. tygodniem ciąży, od 3. tygodnia życia, w 12. miesiącu życia oraz po ukończeniu 6 lat. Zalecane jest badanie dzieci, których masa ciała urodzeniowa nie przekroczyła 2500 g; nie rzadziej niż co 2 tygodnie – do momentu osiągnięcia dojrzałości siatkówki. Długoterminowe wyniki badań świadczą o skuteczności takiego postępowania jako metody ograniczającej niekorzystne następstwa wcześniactwa i zmniejszającej stopień niepełnosprawności wzrokowej u dzieci urodzonych przedwcześnie.

Retinopatia wcześniaków może wystąpić we wczesnym okresie życia, ale jej wpływ może być odczuwalny przez całe życie. Jakość życia pacjenta z upośledzeniem widzenia w zasadniczy sposób różni się od jakości życia zdrowego człowieka. Rozwój ogólny tej populacji dzieci w znaczącym stopniu skorelowany jest z ROP i współistniejącymi chorobami okresu perinatalnego. Z analizy ryzyka wynika, że mała masa urodzeniowa – szczególnie poniżej 1500 g i wczesny tydzień ciąży – szczególnie poniżej 33. Hbd – oraz obecność zaawansowanej retinopatii wcześniaków istotnie wpływają na rozwój jednego lub więcej czynników pogorszenia widzenia. Istnieje znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia deficytów okulistycznych u dzieci z ciężkimi postaciami ROP, którym często towarzyszą zaburzenia neurologiczne, ale także u byłych wcześniaków z łagodnymi postaciami ROP lub u których retinopatia nie wystąpiła. Niektóre niemowlęta, u których efekt leczenia siatkówki był korzystny, mogą widzieć słabo z powodu uszkodzenia układu nerwowego.

W okresie hospitalizacji po urodzeniu noworodek poddawany jest prawnie unormowanym badaniom okulistycznym. W okresie po wypisie ze szpitala obowiązek dopilnowania wykonania badania w odpowiednim terminie spoczywa na rodzicach. Jest niezwykle ważne dopilnowanie koniecznych terminów badania – każde następne badanie okulistyczne ściśle uzależnione jest od zmian stwierdzanych w badaniu poprzednim. Dzieci urodzone przedwcześnie wymagają również w okresie późniejszym regularnych, zalecanych badań interdyscyplinarnych, które należałoby przeprowadzać co najmniej raz w roku, gdyż w każdym okresie życia mogą pojawić się nowe bądź nasilić istniejące problemy zdrowotne[1].

[1] Literatura dotycząca omawianej problematyki jest dostępna na życzenie pod adresem e-mail: wczesniak@wczesniak.trazkademos.com